8. Silica en chronische ontsteking

Hieronder een stuk uit een studie van Pollard die de mechanismen van silica goed beschrijft. In het Nederlands vertaald zodat het begrijpelijker wordt.

Silica (SiO₂) is een oxide van silicium en komt in de natuur het meest voor als kwarts. Silica bestaat in verschillende kristallijne vormen (polymorfen), waarvan α-kwarts de meest voorkomende is. Blootstelling aan inhaleerbare kristallijne silica (<10 μm in grootte) vindt meestal plaats in beroepsmatige omgevingen, waar materialen die kristallijne silica bevatten tot stof worden gereduceerd of wanneer fijne deeltjes worden verstoord. Deze beroepen worden vaak ‘stoffige beroepen’ genoemd en omvatten onder andere zandstralen, werken met een drilboor, boren, mijnbouw- en tunnelwerkzaamheden, en zagen/snijden. Inademing van kristallijn silicastof kan leiden tot silicose, bronchitis of kanker.

Silicose wordt gekenmerkt door chronische ontsteking en littekenvorming in de bovenste longkwabben en kan worden geclassificeerd op basis van de ingeademde hoeveelheid, het tijdsverloop en de duur van de blootstelling. Chronische eenvoudige silicose is de meest voorkomende vorm en treedt op na 15–20 jaar van matige tot lage blootstelling aan inhaleerbare kristallijne silica. De versnelde vorm ontstaat na 5–10 jaar van hoge blootstelling, en acute silicose (ook wel silicoproteïnose) kan zich ontwikkelen binnen enkele maanden tot vijf jaar na blootstelling aan extreem hoge concentraties. De acute vorm is de meest ernstige vorm van silicose.

De pathofysiologie van silicose omvat de afzetting van deeltjes in de longblaasjes (alveoli), waar ze niet kunnen worden verwijderd. Wanneer alveolaire macrofagen deze deeltjes opnemen, wordt een ontstekingsreactie in gang gezet, die fibroblasten stimuleert om zich te vermenigvuldigen en collageen te produceren. De silica-deeltjes worden ingekapseld door collageen, wat leidt tot fibrose en de vorming van knobbeltjes, kenmerkend voor de ziekte.

Cellulaire en Moleculaire Vereisten voor Silica-Geïnduceerde Ontsteking/Fibrose

Verschillende studies met proefdieren hebben aangetoond dat er verschillen zijn in de ontstekingsreacties en het ontstaan van silicose, wat suggereert dat gen-omgevingsinteracties een belangrijke rol spelen bij de ernst van de ziekte. Gen-deletiestudies hebben verschillende cellulaire en moleculaire vereisten geïdentificeerd voor silica-geïnduceerde ontsteking en fibrose.

De ontstekingsreactie na blootstelling aan kristallijne silica wordt gemedieerd door het NALP3-inflammasoom dat IL-1β aanstuurt. Activatie van het inflammasoom treedt waarschijnlijk op na opname van silica door scavenger-receptoren, gevolgd door lysosomale ruptuur en de afgifte van cathepsine B, samen met de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) en kaliumefflux (Figuur 1).

De binding van silica aan scavenger-receptoren leidt ook tot apoptose van macrofagen en de vrijlating van mediatoren (bijv. pro-inflammatoire cytokines), die bijdragen aan longontsteking en fibrose. Echter, scavenger-receptoren spelen ook een belangrijke rol bij het opruimen van silica, en hun afwezigheid verhoogt de ontstekingsreactie, maar niet de fibrose.

Overeenkomstig met de verschillende vereisten voor scavenger-receptoren, hebben de stappen in de ontwikkeling van silicose, waaronder acute en chronische ontsteking en fibrose, verschillende moleculaire en cellulaire vereisten. Ontsteking en fibrose treden onafhankelijk op van T-, B-, NKT- en NK-cellen, hoewel behandeling met anti-CD4-antilichamen de ernst van fibrose vermindert. Dit kan worden verklaard door de veronderstelde rol van regulatoire T-cellen bij fibrose. Een tekort aan IL-1α verminderde de productie van IL-1β en de ophoping van neutrofielen na blootstelling aan silica, wat suggereert dat de afgifte van endogeen IL-1α door alveolaire macrofagen de daaropvolgende longontsteking bevordert. Longontsteking is ook afhankelijk van IFN-γ, maar niet van IL-4 of IL-13 of IL-12. In overeenstemming met zijn ontstekingsremmende potentieel helpt IL-10 de door silica geïnduceerde ontstekingsreactie te beperken, maar versterkt het de fibrotische reactie. De rol van IL-10 bij fibrose lijkt verband te houden met de versterking van de Th2-respons en de productie van profibrotische IL-4 en IL-13. Acute ontsteking, maar niet chronische ontsteking of fibrose, vereist IL-17, terwijl chronische ontsteking, maar niet acute ontsteking of fibrose, type I IFN en IRF7 vereist.

Aanvullende studies suggereren dat de aanwezigheid van componenten van de aangeboren immuunrespons (met name de IL-1-receptor, IL-1, ASC, NALP3, IL-18-receptor, IL-33-receptor, TRIF en TLR2, 3 en 4) niet nodig is voor de ophoping van collageen in de long (fibrose), terwijl ontsteking, neutrofielophoping, IL-1β-afgifte en granuloomvorming wel MyD88 vereisten. Daarentegen suggereren andere studies dat de afwezigheid van NALP3 en ASC de collageenafzetting vermindert. Hoewel deze studies de rol van de aangeboren immuniteit bij fibrose in twijfel trekken, wordt steeds duidelijker dat silica-geïnduceerde ontsteking en fibrose kunnen worden ontkoppeld, zoals blijkt uit de observatie dat behandeling met steroïden de longontsteking en pro-inflammatoire cytokine-expressie (TNF-α, IL-1β) verminderde, maar geen significant effect had op longfibrose of de expressie van fibrogene cytokinen (TGF-β en IL-10).

Eigenschappen van silica die ontsteking beïnvloeden

Zowel amorfe (niet-kristallijne) silica-deeltjes als kristallijn silica worden gefagocyteerd door en zijn toxisch voor macrofagen, wat leidt tot endolysosomale ruptuur en caspase-3-activering. Desondanks kan de grootte van silica-deeltjes de ontstekingsreactie sterk beïnvloeden. Amorfe silica-deeltjes met een diameter van 30-1.000 nm induceren een grotere ontstekingsreactie, gemeten aan de hand van lysosomale destabilisatie, pro-inflammatoire cytokine-expressie en pulmonale ontsteking, dan deeltjes van 3.000-10.000 nm. Het is echter onduidelijk of silica-geïnduceerde lysosomale destabilisatie essentieel is voor de activatie van het NLRP3-inflammasoom, IL-1β-productie en ontsteking. De binding van geïmmobiliseerde silica-kristallen aan de celmembraan van macrofagen was voldoende om IL-1β te induceren zonder bewijs van lysosomale schade of een vereiste voor cathepsine B. Het blokkeren van K+ efflux uit de cel was voldoende om de afgifte van IL-1β te verminderen, hoewel het onduidelijk blijft of kalium-efflux direct verantwoordelijk is voor NLRP3-activatie. Een alternatieve verklaring voor silica-geïnduceerde IL-1β-expressie stelt dat blootstelling aan silica resulteert in de afgifte van IL-1α in de alveolaire ruimte, die vervolgens de productie van IL-1β en longontsteking stimuleert. Deze verklaring komt overeen met het concept dat IL-1α functioneert als een alarmsignaal en een cruciale rol speelt in de vroege ontstekingsreactie.

Silica-geassocieerde auto-immuniteit

Verschillende epidemiologische studies ondersteunen de associatie tussen beroepsmatige blootstelling aan respirabel kristallijn silica-stof en de ontwikkeling van systemische auto-immuunziekten. Blootstelling aan asbest, een ander silicaat dat voorkomt in de mijnbouw en de bouwsector, kan tegelijkertijd plaatsvinden met blootstelling aan kristallijn silica. Hoewel het moeilijk is om de afzonderlijke rol van elk te beoordelen, zijn epidemiologische gegevens te beperkt om een sterke associatie tussen blootstelling aan asbest en auto-immuniteit te ondersteunen. Er is echter groeiend bewijs dat blootstelling aan asbest geassocieerd kan worden met auto-immuniteit (bijv. hypergammaglobulinemie en autoantilichamen) in afwezigheid van een bevestigde auto-immuunziekte. Dit is een belangrijke observatie, aangezien verschillende studies over blootstelling aan kristallijn silica ook wijzen op het verschijnen van kenmerken van auto-immuniteit, met name autoantilichamen, bij blootgestelde individuen zonder auto-immuunziekte. Dit suggereert dat studies met grotere cohorten van aan asbest blootgestelde individuen kunnen leiden tot sterkere associaties met auto-immuunziekten.

Voor respirabel kristallijn silica-stof is de prevalentie van ziekte verhoogd in vergelijking met de algemene bevolking en vertoont het een sterke beroepsgebonden bias, vooral bij mannen. Bij hoge blootstelling is SLE 10 keer hoger dan de verwachte geslachtsspecifieke prevalentie in de algemene bevolking, maar de sterkte van deze associatie neemt af bij zowel mannen als vrouwen naarmate de blootstelling vermindert . Bovendien is er bewijs dat ziektekenmerken kunnen verschillen tussen degenen met silica-geïnduceerde systemische auto-immuunziekte en degenen met idiopathische ziekte. Zo hadden uranium-mijnwerkers met SLE aanzienlijk minder artritis en minder fotosensitiviteit vergeleken met degenen met idiopathische SLE; ook was er een verminderde prevalentie van discoïde laesies, hoewel dit statistisch niet significant was.

Conclusie

De immunologische gevolgen van blootstelling aan silica die leiden tot auto-immuniteit komen overeen met een ziekteprogressie die begint met activatie van het aangeboren immuunsysteem, resulterend in pro-inflammatoire cytokineproductie, longontsteking, activatie van het adaptieve immuunsysteem, verlies van tolerantie en de productie van autoantilichamen en orgaanschade. Er blijven echter veel vragen onbeantwoord, met name met betrekking tot de exacte mechanismen die de ontwikkeling van auto-immuniteit en fibrose reguleren. Verdere studies zijn noodzakelijk om de relatie tussen silica, het immuunsysteem en auto-immuunziekten beter te begrijpen.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2016.00097/full