Wetgeving

Richtlijn 93/42 EEG / Verordening 2017/745

Is het dat als een fabrikant een medisch hulpmiddel (MD) op de markt zet de fabrikant aan moet tonen dat het MD aan de voorwaarden van de richtlijn 93/42EEG moet voldoen?

Als het antwoord ja is waarom is deze silica ‘overgeslagen’ bij onderzoek; het lijkt erop dat ‘men (wetenschappers)’  aannam dat amorfe in tegenstelling tot kristallijne silica niet toxisch is.  

Kon de fabrikant weten dat er toxische componenten gebruikt werden en worden?  Het antwoord is ja, dit was al zeker in 1981 bekend 

Richtlijn 93/42 EEG

Artikel 3

Essentiële eisen

De hulpmiddelen moeten voldoen aan de in bijlage I neergelegde essentiële eisen die erop van toepassing zijn, rekening houdend met de bestemming van de betrokken hulpmiddelen.

Bijlage I

2. De door de fabrikant gekozen oplossingen voor het ontwerp en de constructie van de hulpmiddelen moeten in overeenstemming zijn met de veiligheidsprincipes, de algemeen erkende stand van de techniek in aanmerking genomen.

De fabrikant moet bij de keuze van de meest geschikte oplossingen onderstaande principes in de genoemde volgorde aanhouden:

— risico’s worden zoveel mogelijk uitgesloten of beperkt (wat ook een veilig ontwerp en veilige constructie inhoudt);

In Amerika heb je de ASTM American Society for Testing and Materials.  ASTM publiceert technische standaarden op het gebied van materialen en diensten.

In de grootste studie naar de veiligheid van borstimplantaten wordt verwezen naar ASTM STP 732 uit 1981 Health Effects of Synthetic Silica Particulates

Hierboven een schermafdruk uit deze ASTM STP732 wat betekent dat toen al, in 1981, bekend was dat pyrogene amorfe silica wat gebruikt werd en wordt in de envelop van de implantaten net zo toxisch was als kankerverwekkende kristallijne silica.

Hiermee is tegelijkertijd het excuus ‘voortschrijdend inzicht’ van de tafel geveegd!

Bijlage II

II. EISEN BETREFFENDE HET ONTWERP EN DE CONSTRUCTIE

Chemische, fysische en biologische eigenschappen

7.1. De hulpmiddelen moeten zodanig zijn ontworpen en vervaardigd dat de kenmerken en prestaties, genoemd in deel I „Algemene eisen”, gewaarborgd zijn. Bijzondere aandacht dient uit te gaan naar:

— de keuze van de gebruikte materialen, met name wat de toxiciteit en, in voorkomend geval, de ontvlambaarheid betreft;

— de onderlinge compatibiliteit van de gebruikte materialen en de biologische weefsels, de cellen en het lichaamsvocht, gelet op de bestemming van het hulpmiddel ;

— in voorkomend geval, de resultaten van eerder gevalideerd onderzoek op basis van biofysische modellering.

De keuze van de gebruikte materialen in dit geval amorfe pyrogene silica daarvan was toen al bekend dat deze toxisch was;

Over de onderlinge compatibiliteit met de biologische weefsels en cellen werd door de ASTM STP732 (geciteerd in the safety of silicone breast implants) al aangegeven dat amorfe pyrogene silica net zo cytotoxisch is voor macrofagen als kristallijne (zie hieronder uit het document van de IARC. 

IARC = Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek) over kristallijne silica

Volgens IARC is kristallijne silica een carcinogeen.

Voorbeelden uit het rapport van de IARC:

Uit de IARC  Monographs 68  1997

Two groups of 48 male and 48 female standard Wistar rats were given a single intrapleural injection of 20 mg alkaline-washed quartz (size <5µm) in saline, and observed for their lifespan. Control rats received injections of 0.4ml saline alone. Malignant tumors of the reticuloendothelial system involving the thoracic region were observed in 39/95 quartz-treated SPF rats [P < 0.001] (23 histiocytic lymphomas, five Letterer-Siwe/Hand-Schüller-Christian disease like tumors, one lymphoma, four lymphoblastic lymphosarcomas, and six spindle cell sarcomas). And in 31/94 quartz-treated standard rats [P < 0.001] (30 histiocytic lymphomas and one spindle-cell sarcoma). In the SPF control animals, 8/96 rats had tumors (three lymphoblastic lymphosarcomas, five reticulum cell sarcomas, 7/85 standard rat controls  had tumors (one lymphoblastic lymphosarcoma, and six reticulum cell sarcomas) (Wagner& Berry, 1969, Wagner, 1970: Wagner & Wagner 1972) (The working group noted that the distribution of tumors over sexes was unspecified.

De vraag rees: Wat zijn MHLT lymfomen?  en vond vervolgens dit artikel:

De vraag is: waren het ‘large cell lymphomas’? of toch histiocytic lymphomas want in de jaren van de onderzoeken was er een discussie rondom classificaties. Hieronder een stukje hierover uit een artikel gepubliceerd in het ntvg Nederlands Tijdschift voor Geneeskunde

De werkformule

In het midden van de jaren ‘70 waren er zo 3 belangrijke lymfomenclassificaties (de Rappaport-, de Lukes- en de Kiel-classificatie) die alle 3 grote groepen aanhangers hadden onder clinici en pathologen. Daarnaast functioneerde een 3-tal classificaties van mindere importantie (de Dorfman-, de WHO- en de Engelse classificatie). Bij internationale studies werd het steeds moeilijker om gegevens van verschillende onderzoekers te vergelijken, doordat uniformiteit in naamgeving ontbrak.

Toen het niet mogelijk bleek om de belangrijkste aanhangers van de classificaties op één lijn te brengen, heeft het National Cancer Institute te Bethesda, VS, het initiatief genomen voor een onderzoek waarbij de klinische relevantie van de 6 genoemde classificaties werd onderzocht. In 1977 en 1978 werden hiervoor de histologische coupes van 1.175 patiënten van 4 grote kankercentra (3 in de VS en 1 in Italië) gereviseerd. Een groep van 12 pathologen, onder wie Rappaport, Lukes en Lennert, classificeerde al het histologisch materiaal volgens de genoemde 6 geldende classificaties. Kritiek op het gebruikte materiaal was dat het weefsel vaak van suboptimale kwaliteit was en dat er geen immunologische studies beschikbaar waren, die juist nodig zijn voor optimale diagnostiek in de op immunologische principes gebaseerde classificaties. De verwerking van de resultaten heeft enkele jaren in beslag genomen en pas in 1982 verscheen het eindrapport van deze studiegroep.13

De door de studiegroep opgestelde ‘working formulation’ (werkformule; WF; tabel 3) is tot stand gekomen na verhitte discussies tussen de aanhangers van de verschillende bestaande classificaties. Deze formulering is dan ook het resultaat van een compromis dat onder druk tot stand is gekomen en zij doet geen recht aan de pathofysiologie van de maligne lymfomen. De belangrijkste uitkomst van de studie was dat geen classificatie superieur is aan een andere wat betreft overlevingsvoorspelling. Uit begeleidende uitspraken bij de diverse artikelen bleek dat met name de aanhangers van de Rappaport-groep hoopten dat de WF een leidende positie zou gaan innemen in de classificatie van maligne lymfomen, vooral omdat de classificatie van Rappaport niet houdbaar bleek. Daarentegen stonden Lukes en Lennert op het standpunt dat deze formulering geen enkele wetenschappelijke betekenis had en dat het niet mogelijk was om met deze WF adequate diagnostiek te bedrijven.

Sinds 1982 hebben clinici en pathologen zich aangewend om naast de oudere classificaties ook met de WF te werken.10 De ervaring leert dat velen grote moeite ermee hebben. Een voordeel dat door velen herkend wordt, is dat de WF 3 grote groepen van lymfomen onderscheidt, namelijk die van lage, intermediaire en hoge maligniteitsgraad. Het komt nu echter voor dat behandelaars alleen maar willen weten in welke van de 3 groepen hun patiënt valt en de exacte typering bij de huidige beperkte behandelingsmogelijkheden nauwelijks relevant vinden. Hiermee zijn zij in feite terug bij af, in het voor-immunologietijdperk.

Vervolgens ontdekte ik dat Breast Implant Associated ALCL en histiocytic lymphomas een grote overeenkomst hadden, namelijk tumormarker TNFRSF8 oftewel CD30.

vervolg IARC monographs

In a second study, with the same dosing regimen and type of quartz, 23 rats developed malignant reticuloendothelial system tumors (21 malignant lymphomas of the histiocytic type (MLHT), two thymomas, and one lymphosarcoma/thymoma/spindle cell sarcoma) in 80 male an 80 female SPF Wistar rats after 120 weeks. In another experiment, 16 male and 16 female SPF Wistar rats dosed similarly with Min-U-Sil quartz were observed until they were moribund. Eight of the 32 rats developed MLHT and three developed thymomas/lymphosarcomas. In a last experiment with the same experimental design, 18 of 32  SPF Wistar rats that had been injected with cristobalite developed malignant lymphomas (13 MLHT and five thymomas/ lymphosarcomas) No MLHT and one thymoma/lymphosarcoma tumors were observed in 15 saline injected control rats. (Wagner,1976)  (The Working group noted that the distribution of tumors over sexes was unspecified and that no statistics were provided).

In one experiment, groups of 16 male and 16 female Wistar rats were given intrapleural injections of 20 mg of four types of quartz (Min-U-Sil, D&D, Snowit and DQ12). The animals were observed for their lifespan. For all but the group treated with DQ12 quartz, there was a statistically significant increase in MLHT over saline controls (Table 3.5) .

In a second experiment with the same experimental design, two other strains of rats were injected Min-U-Sil  (12 male and 12 female PVG rats  and 20 male and 20 female Agus rats). A non-significant increase in MLHT was observed in both strains, and there was no MLHT in the saline controls.

In a third experiment with the same experimental design , cristobalite was injected. And 4/32 treated Wistar rats developed MLHT (not significant), but none of the 32 saline controls did. In a final experiment, 16 male and 16 female Wistar rats were injected triolymite (size, <0,5µm; 0.35 x 106 particle/µg), and observed for their lifespan. A total of 16/32 Wistar rats developed MLHT, whereas no such tumors were observed in the 32 saline controls (Wagner et al, 1980). The Working Group noted that the distribution of tumors over sexes was unspecified).

Two groups of 36 2-month-old male Sprague-Dawley rats, received a single intrapleural injection of 20 mg DQ12 quartz in saline or saline alone, and were observed for their lifespan. Twenty seven male rats served as untreated controls. Six malignant histiocytic lymphomas and two malignant Schwannomas were observed in the quartz-treated group (not significant) and one chronic lymphoid leukaemia and one fibrosarcoma were observed in the saline group and untreated controls, respectively (Jaurand et al, 1987).

3.5 Intraperitoneal administration

3.5.1 Rat

Two groups of 16 male and 16 SPF Wistar rats received a single intraperitoneal injection of 20mg of MinU-Sil quartz in saline, and were observed for their lifespan. There were 12 saline controls (sex  unspecified). A total of 9/64 quartz-exposed rats developed malignant lymphomas (two MLHT and seven thymoma/lymphosarcomas). None of the saline controls developed MLHT, but one thymoma/lymphosarcoma was noted (Wagner,1976) The Working Group noted that the distribution of tumors over sexes was unspecified.)

[….]

4.4 Species diference and susceptible populations.

In Rat chronic inhalation studies using crystalline silica or granular , poorly soluble particles , female rats are more susceptible than male to induction of lung tumors. Overall, rats are susceptible to the induction of lung cancer following the exposure to crystalline silica or granular , poorly soluble particles, but hamsters and mice are more resistant. The mechanistic basis for these sex and species defferences is unknown. Mice exposed to crystalline silica by intranasal installation or subcutaneous injection, as well as rats injected intrapleurally or intraperitoneally develop lymphomas. Following inhalation exposure to crystalline silica, lymphomas have not been observed in any species (see Section 3). In some workers exposed to crystalline silica, cytokine gene polymorphisms have been linked with silicosis (Yucesoy et al. 2002). Specific polymorphisms in genes encoding in TNF-α and IL-1RA  (interleukin-1 receptor antagonist) have been associated with an increased risk for the development of silicosis  (Yucesoy & Luster 2007). Gene-linkage analyses might reveal additional markers for susceptibility to the development of silicosis and lung cancer in workers exposed to crystalline silica.

4.5 Synthesis

Three mechanisms have been proposed for the carcinogenicity of crystalline silica in rats (fig 4.1). First, exposure to crystalline silica impairs alveolar macrophage-mediated particle clearance thereby increasing persistence of silica in the lungs, which results in macrophage activation, and the sustained release of chemokines en cytokines. In rats , persistent inflammation is characterized by neutrophils that generate oxidants that induce genotoxicity, injury, and proliferation of lung epithelial cells leading to the development of lungcancer. Second extracellular generation of free radicals by christalline silica depletes antioxidants in the lung-lining fluid, and induces epithelial cell injury followd by epithelial cell proliferation. Third, crystalline silica particles are taken up by epithelial cells followed by interacellulair generation of free radicals that directly induce genotoxicity.

The Working Group considers the first mechanism as the most prominent based on the current experimental data using inhalation or intratracheal instillation in rats, although the other mechanism cannot be excluded. It is unknown which of these mechanism occur in humans exposed to crystalline silica dust. The mechanism responsible for the induction of lymphomas in rats and mice following direct injection of crystalline silica dust is unknown.

5. Evaluation

There is sufficient evidence in humans for the carcinogenicity of crystalline silica in the form of quartz or cristobalite. Crystalline silica in the form of quartz or cristobalite dust causes cancer of the lung. There is sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of quartz dust.  There is limited evidence in experimental animals for the carcinogenicity of tridymite dust and cristobalite dust. Crystalline silica in the form of quartz or cristobalite dust is carcinogenic to humans (Group 1).

You cannot copy content of this page