Waarom leg ik de focus op silica, terwijl er waarschijnlijk veel meer oorzaken zijn?

Vragen gesteld door Prof. dr. R van der Hulst naar aanleiding van mijn hypothese over silica.

Bijna alle andere stoffen die in implantaten zitten zijn al eerder ter sprake geweest in de literatuur en bij expert comités wereldwijd.  Stoffen zoals o.a. de laagmoleculaire siloxanen D4, D5 en D6, platina etc. De hoeveelheid toxische stoffen  aanwezig in implantaten is in de ppm (parts per million) grootte,  dus daarom toxicologisch (nog) niet relevant.

• Mijn persoonlijke idee is  dat ook geringe hoeveelheden stoffen  van invloed zijn (zoals EDC’s dus hormoonverstoorders),   maar dit is wetenschappelijk nog onduidelijk. Non monotonic dose response curve

Prof.dr. R. van der Hulst: Begrijp ik hieruit dat je denkt dat het alleen om deze toxische component gaat en andere toxische en niet toxisch geïnduceerde auto immuun mechanismen uitsluit?

Nee; Mijns inziens gaat het  niet alleen om silica maar aan een scala van mogelijke oorzaken o.a.:

• Toxische stoffen en cocktails van deze stoffen.
• Degradatieproducten, ROS (Reactive Oxygen Species) etc., 
• Endotoxinen (LPS)
• LPS in combinatie met amorfe silica kan ook een totaal andere reactie geven (voorbeeld)

Kleine hoeveelheden toxische stoffen zijn vaak nog discutabel en de hoeveelheid van silica in implantaten zou wel eens wettelijk relevant kunnen zijn.

Prof.dr. R. van der Hulst: : Wat bedoel je hiermee? Kun je verder uitleggen waarom dit wettelijk relevant is

Na jarenlang ‘gesteggel’ met de overheid over o.a. de siloxanen, platina  ed. ontdekten wij dat kleine hoeveelheden geen indruk maakten.Daarbij zijn er vastgestelde limieten ‘impurities’ die een fabrikant volgens ISO normen moet hanteren  As, Pb, Cd, Hg, V, Mo, Se, Co, Sb, Ba, Cr, Cu, Sn, Ni  = < 10 mg/kg per element

De grotere hoeveelheid van silica in de envelop en barriërelaag  is dus qua  hoeveelheid wel wettelijk relevant.

Borstimplantaten vielen tot mei 2021 onder richtlijn  MDD 93/42EEG .

Vanaf mei 2021 wordt dit verordening  MDR 2017/745   De implantaten moeten voldoen aan de eisen van deze regelgeving.

Bijzondere aandacht dient uit te gaan naar:

• de keuze van de gebruikte materialen, met name wat de toxiciteit en, in voorkomend geval, de ontvlambaarheid betreft;
• de onderlinge compatibiliteit van de gebruikte materialen en de biologische weefsels, de cellen en het lichaamsvocht, gelet op de bestemming van het hulpmiddel.

Ook is de toxiciteit van amorfe pyrogene silica relevant omdat dit nano materiaal is. In de nieuwe MDR (verordening) staat onderstaande alinea:.

Bewijs van veiligheid

Pyrogene amorfe silica is volgens de grootste studie van het IOM Safety of silicone breast implants (8e alinea) nooit eerder gereviewd.  Prof.dr. R. van der Hulst: Dit is een vrij oude referentie daarna ook geen onderzoek meer, zou goed zijn als er daarna ergens staat dat er weinig naar gekeken is, omdat deze referentie al meer dan 20 jaar oud is

Na deze studie is ook nooit specifiek gekeken naar de toxiciteit van pyrogene amorfe silica als onderdeel van borstimplantaten. Het leek erop alsof ‘wetenschap aannam’  dat amorfe silica in tegenstelling tot kristallijne silica niet toxisch was. In de IOM studie werd trouwens wel verwezen naar document van de ASTM STP 732 (hieronder meer uitleg) waarin letterlijk stond dat amorfe silica toxisch is voor macrofagen.

Hoeveel pyrogene silica zit er dan in implantaten?

Volgens de IOM studie zit er 21-27% pyrogene amorfe silica in de envelop en 16,5% in de barrière laag. De silica heeft een primaire afmeting van 5-7nm  (nanometer).

Prof. dr. R. van der Hulst: Ook hier weer oude referentie, weet je of dat bij nieuwe implantaten ook zo is?

Dit is ook bij de nieuwere implantaten volgens FDA documenten, zie ID FDA-2004-D-0124-0006.

Ook Puskas en Luebbers 2012 schreven over silica als filler  (versteviging) in Breast implants: the good, the bad and the ugly. Can nanotechnology improve implants?

Prof. dr. R. van der Hulst: Daarnaast heb ik mij altijd meer op de inhoud van de implantaten gefocust, is daar mbt amorfe silica iets over bekend? Klinisch heb ik het idee dat de vulling veel belangrijker is. Wanneer je implantaten uit oudere generaties verwijderd heb ik de indruk dat wanneer die lek zijn er veel meer reactie is optreedt in kapsel en bij nieuwere implantaten zie je niet zoveel reactie

De volgende bladzijde is een document met  inhoud van de implantaten, Allergan implantaten (2014). Het orginele document van een  Notified Body hebben wij in ons bezit.

De inhoud van nieuwe implantaten, de gel,  is redelijk onschuldig, op platina na.

De oudere implantaten bevatten veel meer hormoonverstoorders oftewel de siloxanen D4, D5 en D6.

Wat voorheen wellicht minimaal 2565 ppm tezamen was  mag nu slechts 60 ppm zijn, volgens RIVM ‘state of the art’. (Deze siloxanen staan nu op de lijst van zeer zorgwekkende stoffen ECHA)

Deze ‘vluchtige’ siloxanen ‘migreerden’ ook veel meer,  makkelijker en sneller. Ook bevatten de oudere borstimplantaten meer impuriteiten. Toch werd het eerste geval van BIA ALCL pas in 1997 geconstateerd.

Verschillende soorten silica op de markt

Fig. EU sccs

Dit schema laat de diverse soorten silica op de markt zien. Degene die omcirkeld is, is de silica die in de envelop en barrierelagen van borstimplantaten zit. Hieronder zal ik proberen uit te leggen wat de verschillen in silica zijn.

Kristallijn silica versus amorf silica:  Quartz of zand  is een voorbeeld van kristallijne stof.

Glas is amorf,  een na verhitting gegoten materiaal evenals natuurlijke amorfe  stoffen (vulkaan geisers etc) ^[13] 

Kristallijne silica is de silica  (fijne stof) die kankerverwekkend is volgen het IARC  en o.a. verantwoordelijk is voor silicose en geassocieerd met auto immuunziekten zoals RA vooral bij werknemers in bouw ed.. Heel lang werd gedacht dat de ‘kristallijne’ vorm verantwoordelijk was voor de toxiciteit maar nu blijkt dit toch anders.

De eerste blauwe rij: De natuurlijke en bijproducten laat ik  buiten beschouwing. (hier heb ik mezelf niet zo in verdiept)

Amorfe silica oftewel de SAS synthetisch  amorfe  silica is door de mens gemaakt. (Dus verhitting van zand kwarts)

Van deze amorfe silica heb je verschillende soorten In de implantaten gaat het om de pyrogene amorfe silica die behandeld is met trimethylsilyl.

De andere soorten SAS:

precipitated silica wordt gebruikt als

• Filler, softener and performance improvement in rubber and plastics
• Cleaning, thickening and polishing agent in toothpastes for oral health care
• Food processing and pharmaceuticals additive as anti-caking, thickening agent, absorbent to make liquids into powders.                                                                 
• Food rheology modifier
• Defoamer

Stöber silica

• dit is poreuze silica die meer in materialen verwerkt wordt.  

Silicagel

• zitten in de ’ zakjes’ om producten vochtvrij te houden.

Vaak krijg ik de vraag: Silica zit in heel veel verschillende producten zoals voeding, tabletten, cosmetica etc. dus dit moet toch veilig  en goed onderzocht zijn?

Prof. dr. R. van der Hulst: Dit is precies ook issue Als je niet in bijwerkingen van implantaten gelooft wordt er gezegd dat je evenveel van dit soort producten via een andere weg binnen kan krijgen en dat maakt het dus lastig. Daarom zou het goed zijn te kijken naar silica bij mensen met implantaten, zonder en evt lekke implantaten. Of bij mensen met en zonder klachten om op deze manier aan te tonen dat er al dan niet een rol is voor deze stoffen

Je zou het mogen verwachten. Toch geldt hier hetzelfde als ook met medische hulpmiddelen geldt/gold; meestal reikt de fabrikanten onderzoeken aan die zoals te verwachten ‘de veiligheid’ aantonen. Wanneer er aanwijzingen komen vanuit ‘het veld’ dan wordt er pas onderzoek gedaan door instantie zoals EFSA. ECHA en REACH.

Patiënten moeten (kunnen) vertrouwen op Plastisch chirurgen. Plastisch chirurgen moeten (kunnen) vertrouwen op de fabrikant,  keuringsinstanties en overheid. Wanneer deze zeggen dat het heel goed is uitgezocht dan zou je daarop moeten kunnen vertrouwen. Maar… als dit niet zo werkt?

Bovendien is dit moeilijk te bepalen. RIVM is bezig met een kinetisch model volgens hun eerdere schrijven.

Wat ik begrijp is het moeilijk om de oxidatiestaat dus O₂ te zien, men ziet het als het element  SI.

Oktober 2020 op de website van het RIVM: Hoe schadelijk is (nano)silica in voedingsmiddelen?

In dit stuk verwijst RIVM naar onderzoek van Belgische wetenschappers. Met hen heb ik in 2017 al contact gezocht en ze gewezen op silica in implantaten. Een van de wetenschappers gaf toen aan dat het nog wel even duurde voordat het op de agenda kwam. Anno 2020/21 heb ik meerdere malen geschreven en er wordt gezwegen……. . Ik krijg alleen  reacties van het RIVM (in CC gezet) met tegenstellige beweringen.  (kan de mails sturen)

Je zou het denken, maar heel lang was er geen regulering qua (hulp)stoffen in voeding (EFSA) en chemische stoffen (REACH-ECHA)

Toch is het vreemd dat uit een oud document van de ASTM STP732 (dit is een soort Amerikaanse voorloper van  ISO normen) blijkt, dat er in 1981 al onderzoek was waaruit bleek dat toen al geschreven werd dat synthetische silica toxisch is voor macrofagen.  Wat ook opvallend was is dat er in het onderzoek van de IOM wel gerefereerd is naar dit document.

Veiligheid staat momenteel ter discussie   Prof.dr. R. van der Hulst: Wat is SAS in relatie tot andere producten? Worden deze in elkaar omgezet of hoe moet ik het lezen. Als het verschillende substanties zijn is het veel lastiger, omdat immers min of meer dezelfde stoffen veel of minder toxisch kunnen zijn Maw als pyrogene silica een insecticide is maar een heel andere stof dan silica gel bv en dat deze niet in elkaar over kunnen gaan kun je veel lastiger een verband leggen. Heb je hier nog meer info over ?

Uiteindelijk zijn het substanties van dezelfde oorsprong (zand/kwarts) alleen het bewerkingsproces is anders voor elk van hen. Dit maakt dat de grootte en de manier van bewerken invloed heeft op de toxiciteit zoals blijkt uit dit plaatje

Bij de RIVM (KIR nano) EFSA en andere regelgevende organen staat de amorfe silica bekend als SAS. Dit staat voor Synthetic Amorphous Silica. In de voedingsindustrie staat SAS bekend als E551. RIVM schreef in mei 2018 op haar site:  Risico onzeker     

Bij een voor de mens reële, langdurige lage blootstelling via voedsel, zijn de effecten van SAS onduidelijk. Uit eerder onderzoek bij muizen bleek wel dat inslikken van zeer grote hoeveelheden SAS de lever kan beschadigen. Wanneer SAS direct in het bloed geïnjecteerd wordt, zijn kleinere hoeveelheden al schadelijk. Verder zijn er aanwijzingen dat SAS zich in weefsels kan stapelen. Deze stapeling betekent niet automatisch dat er een gezondheidsrisico is, maar wel dat hier goed naar gekeken moet worden.

Een ander gebruik van SAS met name de pyrogene is als insecticide  dus een biocide actieve substantie.

Welke vorm van deze Synthetische Amorfe silica wordt gebruikt  in implantaten?

De silica gebruikt in de implantaten is de amorfe pyrogene silica CAS nr: 112945-52-5. Vervolgens wordt deze behandeld met hexamethyldisilazaan, daardoor wordt de amorfe silica hydrofoob.

Prof. dr. R. van der Hulst: Is dit nadelig denk je?

Wordt er momenteel onderzoek gedaan naar pyrogene amorfe silica en wat zijn de bevindingen?

Er worden momenteel veel studies gedaan naar de verschillende vormen van  amorfe silica. Uit deze studies blijkt dat de pyrogene silica het meest toxisch is. Een van de eerste onderzoeken die specifiek keek naar pyrogene silica is  van  Zhang: Processing pathway dependence of amorphous silica nanoparticle toxicity – colloidal versus pyrolytic

Deze studie laat duidelijk de toxiciteit van pyrogene amorfe silica_met name op macrofagen_ zien. Enkele citaten uit de studie: 

• We observed that fumed silica  (pyrogene silica) and nanosized Min-U-Sil could induce a robust decline in cell viability and cellular ATP levels as well as the increased LDH release in BEAS-2B as well as RAW 264.7 cells;
• The heat maps presented in Figure 4B and Figure S4 for BEAS-2B and RAW 264.7 cells, respectively, show that fumed silica and nanosized Min-U-Sil induced robust increases in cell membrane permeability, intracellular calcium flux, and superoxide generation. Additionally, the heat map shows that fumed silica could induce mitochondrial depolarization.

Min-U-Sil  = kristallijn silica welke een carcinogeen is volgens de IARC

• While Stöber silica has minimal overall toxicity and hemolytic activity for doses up to 200 µg/ml, fumed silica showed robust, dose-dependent toxicity and hemolytic activity, even exceeding that of the positive control Min-U-Sil
• Since micro-sized Min-U-Sil is known for its hazardous properties, including the ability to generate free radicals the demonstrated toxicity of nano-sized quartz was not unexpected. However the significantly greater toxicity of fumed silica compared to Stöber silica was unexpected, as both materials are amorphous and of comparable primary particle size. In order to further explore this difference, we hypothesized that the differences in silica ring distribution and surface silanol display could underlie the toxicological differences in these amorphous materials.

Inmiddels zijn er vele onderzoeken in de literatuur die de toxiciteit van amorfe silica met name de pyrogene bevestigen. Een kleine greep:

• Pyrogenic and Precipitated Amorphous Silica Nanoparticles Differentially Affect Cell Responses to LPS in Human Macrophages (2020)
• Safer-by-design flame-sprayed silicon dioxide nanoparticles: the role of silanol content on ROS generation, surface activity and cytotoxicity (2019)
• Walking the line: the fate of nanomaterials at biological barriers
• Toxicity to RAW264.7 Macrophages of Silica Nanoparticles and the E551 Food Additive, in Combination with Genotoxic Agents
• Are nearly free silanols a unifying structural determinant of silica particle toxicity?
• The Size-dependent Cytotoxicity of Amorphous Silica Nanoparticles: A Systematic Review of in vitro Studies

De laatste van deze voobeelden geeft aan dat 76% van de studies constateren hoe kleiner de afmeting van de silica hoe meer toxisch*.

*Een oude constatering in een nieuw jasje

Hierover later meer

Recent schreven Brinker et al. Er is steeds meer bewijs dat pyrogeen amorf silica significant giftiger dan colloïdaal amorfe silica.

R: Als ik het zo allemaal lees zou het belangrijk zijn te kijken of amorfe pyrogene silica bij gezonde mensen in weefsel te vinden is en of er  meer wordt gevonden bij vrouwen met borstimplantaten, nog meer bij vrouwen met lekkende implantaten en het meest bij vrouwen met klachten en lekkende implantaten. Als we dit bijvoorbeeld in weefsel zouden kunnen zou interessant zijn.

Is er dan nooit naar silica als oorzaak van klachten van vrouwen  gekeken in de literatuur?

Het bizarre antwoord is amper……                                                                                                                      

Verbazingwekkend eigenlijk,  want in de literatuur wordt silica altijd gerelateerd aan fibrose (*) (*) chronische ontstekingen en littekenweefsel. 

Je zou gelijk denken aan een mogelijke hypothese voor kapselvorming, waar men al ruim 50 jaar naar zoekt.

Volgens Picha en Goldstein is de intensiteit van de cellulaire en capsulaire respons het laagst voor de siliconenolie en neemt het toe naarmate het molecuulgewicht van het materiaal toeneemt.

Picha (onderzoek in bibliotheek) schrijft: “De histologische respons op pyrogene silica vertegenwoordigt de meest intense cellulaire respons vergeleken met die van de andere materialen. Het is belangrijk op te merken dat deze vorm van pyrogene silica niet vrij in het implantaat of in het lichaam wordt aangetroffen, omdat silica die aan het siliconenpolymeer wordt toegevoegd, stevig gebonden is en niet beschikbaar is als een vrije moleculaire soort. Bovendien wordt het pyrogene silica tijdens het productieproces gecoat met een siliconenpolymeer met een laag molecuulgewicht voordat het aan het siliconenpolymeer wordt toegevoegd, waardoor de relatieve beschikbaarheid op de locatie verder wordt beperkt. Het is echter belangrijk om de voorverwerkte soorten onafhankelijk van het eindproduct te beschouwen om het belang van hun respectievelijke interacties vast te stellen. Het is bekend dat ongebonden silica leidt tot verstoring van het celmembraan, waardoor de cel vatbaar wordt voor lyse. Bovendien kan silica intense fibrose veroorzaken.” [….]

“Bovendien was pyrogeen silica, afgezien van het extract, het enige materiaal dat een sterke MNGC-reactie opwekte die geassocieerd is met plasmacellen, wat duidt op een immunologische component van deze reactie.
Ten slotte moet de unieke interactie van silica, siliconenolie en gel versus het vervaardigde siliconensheet in perspectief worden geplaatst met betrekking tot de feitelijke klinische situatie. Er wordt niet beweerd dat silica vrij diffundeerbaar is of wordt uitgewisseld met de omringende omgeving, noch wordt het uit de envelop geëxtraheerd om een veel meer ontstekingscytologische respons op te wekken. Bovendien kan men bij het formuleren van conclusies met betrekking tot de uiteindelijke weefselreactie niet uitsluitend rekening houden met individuele chemische soorten: elke chemische soort is mogelijk in staat tot interactie met een andere component in het implantaat, waardoor de reactie van de individuele soort teniet wordt gedaan. Een voorbeeld is pyrogeen silica gecombineerd met siliconenpolymeer. In dit geval is de silica stevig gebonden en opgesloten in de siliconenpolymeermatrix, waardoor het zeer onwaarschijnlijk wordt gemaakt dat silica alleen de reactie van het zachte weefsel controleert. Samenvattend hebben we aangetoond dat chemische componenten die worden gebruikt bij de vervaardiging van een siliconenimplantaat , individueel of als extract, niet inert zijn, zoals blijkt uit de granulomateuze reactie en inductie van cellen bij ratten
afkomstig van het immuunsysteem. Het overbrengen van deze resultaten naar de klinische situatie suggereert dat de menselijke reactie op een gelprothese zal variëren met betrekking tot het specifieke implantaatontwerp, de mate van siliconenbloeding, de polymere samenstelling, de mechanische krachten op de plek en het immuunsysteem van het individu.”

Dus het molecuulgewicht van het polymeer beïnvloedt de migratie, inkapseling en intensiteit van de cellulaire respons.

Het is mij een raadsel dat hier nooit een vervolgstudie naar gedaan is want kristallijne silica wordt al lang geassocieerd met auto immuunziekten zoals rheumatoide arthritis, silicosis, SLE (Systemic Lupus Erythematosus) sclerodermie e.d.

Rene: Hier heb je het over kristallijn, wat is relatie met pyrogene of amorfe silica. Misschien goed te beginnen met overzicht alle soorten zodat het voor iedereen duidelijker is. (zie schema eerder op deze pagina).